Troisième de six enfants, Charles McCarthy grandit au coeur du Tennessee, dans une famille aisée dont le père est avocat. Il prend le nom de Cormac, son équivalent en gaélique, porté par un roi irlandais.

De 1951 à 1952, le jeune homme étudie les arts à l'université du Tennessee avant de s'engager dans l'US Air Force pour quatre ans.

En 1965, son premier roman, 'Le Gardien du verger', est publié et reçoit un accueil chaleureux. Son travail suivant, 'L' Obscurité du dehors', est une fois encore apprécié des critiques et du public mais quand l'écrivain traite d'événements historiques dans 'Un enfant de dieu', les avis sont divisés. 'Suttree', le résultat de vingt ans d'écriture, sort en 1979 et reste l'un de ses plus grands chefs-d’oeuvre avec 'Méridien de sang' (1985). 'De si jolis chevaux', 'Le Grand Passage' et 'Des villes dans la plaine' forment la trilogie des Confins. 'Non ce pays n'est pas pour le vieil homme', daté de 2005, est adapté sur grand écran deux ans plus tard dans l'excellent 'No Country for Old Men' des frères Coen.

Le prix Pulitzer 2007 vient couronner 'La Route' paru en 2006 et l'ensemble de son oeuvre.

Fondés sur des faits historiques, au réalisme morbide et violent, les romans de l'auteur, truffés de dialecte, rappellent ceux de William Faulkner.